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目前耐药菌感染严重威胁人类健康，研发新型抗感染药物迫在眉睫。抗菌肽是一类具有杀菌作用的小分子多肽，作为新型抗耐药菌感染药物具有广阔的开发前景，目前国内外有30多种抗菌肽类药物处于临床研究阶段。杀菌速度快是抗菌肽相对于传统抗生素的一个明显优势，也是抗菌肽不易诱导细菌耐药性产生的原因之一。然而，到目前为止影响抗菌肽杀菌速度和耐药性产生的结构参数和机制仍然未知。

近年来，苏州大学药学院王义鹏教授课题组围绕抗菌肽发掘、结构改造和应用开展了一系列研究工作 (Med Res Rev. 2022, 42(4):1377-1422; ACS Infect Dis. 2020, 6:2451-2467; J Med Chem. 2018, 61(15):6846-6857; J Med Chem. 2018, 61(5):2075-2086; Biochem J. 2017, 474(16):2861-2885; J Biol Chem. 2015, 290(27):16633-16652)。在上述工作基础上，该团队近期与北京师范大学、大连理工大学等单位合作，以前期发现的天然α-螺旋型抗菌肽为模板，通过系统性构效关系研究、体内外活性及机制研究结合分子动力学模拟，揭示了疏水性，而非其它结构参数，是决定α-螺旋型抗菌肽杀菌速度的关键因素。随着疏水性的增加，α-螺旋型抗菌肽的作用，包括结合细菌、中和脂多糖、破坏细菌外膜和内膜的速度均显著加快。此外，具有较高疏水性的抗菌肽分子具有更好的体内抗细菌感染治疗效果和更低的诱导细菌耐药性产生的倾向。该研究的意义在于，揭示了杀菌速度对于抗菌肽发挥作用的重要性，对未来抗菌肽类药物的设计和开发具有指导意义。

图1. 疏水性决定α-螺旋型抗菌肽杀菌速度及耐药性产生的机制示意图

该研究得到了国家自然科学基金、江苏省科技计划专项资金（重点研发计划社会发展）项目和江苏高校优势学科建设工程项目的支持。论文的第一作者为苏州大学药学院2018级硕士研究生章铭辉、2019级硕士研究生欧阳建红和北京师范大学化学学院博士研究生付蕾，通讯作者为王义鹏教授、北京师范大学化学学院高靓辉教授和大连理工大学生物工程学院于海宁副教授。此外，本课题还得到松山湖材料实验室元冰教授、苏州大学物理与科学技术学院杨恺教授和苏州大学药学院柯亨特副教授的大力帮助。

来源：苏州大学

参考文献：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01238

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